Hidrogenul este un agent reducător (combustibil) foarte activ. Astfel, în pile de combustie hidrogen-oxigen, se pot obține curenți de funcționare foarte mari și valori mari ale puterii specifice pe unitatea de greutate. Cu toate acestea, manipularea, depozitarea și transportul combustibilului hidrogen sunt complexe. Aceasta este o problemă în primul rând pentru centralele electrice portabile relativ mici. Pentru o astfel de centrală, combustibilii lichizi sunt mai realiști.
Metanolul este un combustibil foarte promițător pentru pilele de combustie portabile mici. Este mai convenabil și mai puțin periculos decât hidrogenul gazos. Comparativ cu produsele petroliere și alți combustibili organici, metanolul are o activitate de oxidare electrochimică destul de ridicată (deși nu la fel de mare ca hidrogenul). Raportul său energetic chimic este de aproximativ 6 kWh/kg, ceea ce este mai mic decât cel al benzinei (10 kWh/kg), dar destul de satisfăcător. Din acest motiv, aplicarea sa în pilele de combustie pentru centralele electrice din vehiculele electrice și diferite dispozitive portabile este pe larg discutată astăzi.
Funcționarea DMFC-uri are probleme fundamentale care nu există în pilele de combustie cu membrană schimbătoare de protoni. În acestea din urmă, membrana este practic impermeabilă la reactanți (hidrogen și oxigen), împiedicându-i să se amestece. În schimb, în DMFC, membrana este parțial permeabilă la metanolul dizolvat într-o soluție apoasă. Din acest motiv, o parte din metanol pătrunde din partea anodică a bateriei prin membrană până în partea catodică. Acest fenomen se numește etanol crustic încrucișat. Acest metanol este oxidat direct de oxigenul gazos pe un catalizator de platină fără a produce electroni utili. Acest lucru are două consecințe: (i) o parte semnificativă din metanol se pierde în reacția electrochimică și (ii) potențialul electrodului de oxigen se deplasează la o valoare pozitivă mai mică, astfel încât tensiunea de funcționare a pilei de combustie scade. În ciuda numeroaselor investigații efectuate până în prezent, nu a fost posibilă abordarea completă a acestei probleme.
Un potențial domeniu de aplicare pentru DMFC sunt surse de alimentare de mică putere (până la 20 W) pentru dispozitive electronice precum laptopuri, camere video, playere DVD, telefoane mobile, dispozitive medicale și multe altele. În prezent, aplicarea DMFC ca sursă de alimentare pentru vehiculele electrice este foarte departe. În ciuda numeroaselor cercetări, DMFC-urile nu sunt încă în producție comercială sau utilizate pe scară largă în practică în comparație cu pilele de combustie cu membrană schimbătoare de protoni.